Složité problematiky je potřeba zjednodušit. Ostatně vaše rakovina taky nebude dokonale kulový objekt ve vakuu.
Na přelomu tisíciletí prudce stoupal počet vědeckých publikací o rakovině. Tisíce paperů, stovky mutovaných genů napříč různými druhy nádorových onemocnění. Bylo jasné, že o rakovině se sice běžně mluví jako o jedné nemoci, ale ve skutečnosti se jedná o obrovské množství podobných i extrémně rozdílných onemocnění, které sdílí některé charakteristiky. Douglas Hanahan a Robert Weinberg v roce 2000 vydali koncepční text, ve kterém se pokusili zorganizovat komplexitu nádorových onemocnění do jedné shrnující charakteristiky, která vysvětluje tumorigenezi (proces vzniku rakoviny) krok za krokem. Článek vyšel v Cell v lednu 2000 a měl titul “The Hallmarks of Cancer”, což musíte ocenit, má skvělý zvuk, ale strašně neuspokojivě se překládá do češtiny (hallmark je punc, tedy značka na drahém kovu, takže… znaky rakoviny? Chce se mi to překládat jako “znamení rakoviny” jako ve “znamení věků”, aby to aspoň trochu zvonilo, ale to by nebylo moc přesné). Jedná se o jeden z nejcitovanějších textů v dějinách biologických věd.
Šest původních hallmarků rakoviny tedy je sada schopností, které získají rakovinné buňky během tumorigeneze a mají jí společnou když ne všechny druhy rakoviny, tak prostě alespoň velice mnoho z nich. Jedná se o 1) udržování proliferační signalizace, 2) obcházení supresorů růstu, 3) unikání programované buněčné smrti, 4) získání replikativní nesmrtelnosti (udržováním telomer), 5) vyvolávání angiogeneze (tvorby krevních kapilár) a 6) aktivace invazivity a tvoření metastáz. Tyto vlastnosti jsou získané schopnosti a různé druhy nádorových onemocnění je mohou získat prostřednictvím velmi rozličných mechanismů. Těchto šest hallmarků pak doplňovaly další dvě průvodní charakteristiky, které umožňují tumorigenezi: I) genomická nestabilita (mutace které zrychlují zavedení šesti hallmarků), II) zánět podporující rozvoj nádoru. Tento druhý bod byl v tehdejší době poměrně novátorský, protože uznával podíl jiných než nádorových buněk, tj. dnes známému nádorovému mikroprostředí, na rozvoji rakoviny.
Proč tento koncept získal takový věhlas je jasné, zjednodušoval komplexitu onkologické problematiky, zavedl pevně ukotvené pojmy, a to jak pro vzdělávací tak pro výzkumné potřeby. Zároveň ale nevytvářel nefunkční dogma, že by všechny nádory měly získat všechny hallmarky jako bobříky, aby se staly pořádným nádorem a nestanovoval jim pevné pořadí a důležitost. Tato sada konceptů jasně vycházela z předcházejícího výzkumu na buněčných a zvířecích modelech, ale i klinických pozorováních a rodící se sekvenaci. Jednotlivé hallmarky byly podložené dobře známými příklady (1) mutace v RAS, 2) mutace v p53/RB, 3) overexprese BCL-2, 4) reaktivace telomerázy, 5) signalizace VEGF, 6) ztráta E-cadherinu). Jak to ale u pěkných zjednodušení bývá, časem do toho začne házet vidle realita.
Prvotní sada hallmarků byla založená na tom, že je nádorové buňky získávají pomocí genetických změn, především mutací. Problém ale byl, že některá obzvláště dětská nádorová onemocnění ale žádné rekurentní (opakující se v nádorech téhož typu) mutace neměly, a postupně se ukazovalo, že u těchto nemocí hraje zásadní roli epigenetika. Žádný hallmark také nepodchytil zásadní roli metabolického přeprogramování nádorových buněk. Typickým příkladem je Warburgův efekt, tedy častá reorientace nádorových buněk na anaerobní glykolýzu jako primární zdroj energie. Stejně tak mezi hallmarky chyběl velmi častý jev aktivního unikání nádorů imunitní odpovědi, nepodchycovaly dostatečně roli nádorového mikroprostředí. První revize hallmarků, která vycházela z těchto nedostatků, přišla v roce 2011. Autoři v ní přidali následující dva hallmarky: 7) deregulace buněčného metabolismu, 8) vyhýbání se protinádorové imunitní odpovědi.
V následující dekádě se pochopitelně původní zjednodušující koncept dále nabourával. Mnohým vadilo, že hallmarky neřeší jev nádorové plasticity, nejtypičtěji se projevující epitelo-mezenchymální tranzicí, nebo naopak mezenchymově-epitelovou tranzicí, kdy nádorové buňky procházejí zcela zásadním přerodem z hlediska své polarity a pohyblivosti. Ukazovalo se také, že plasticita také souvisí se schopností nádorů vyvinout rezistenci na zpočátku účinnou terapii. Ještě komplexnější je pak problematika nádorových kmenových buněk, v zásadě do té míry, že jí pro potřeby zjednodušujících hallmarks nelze příliš dobře uchopit. Rovněž se začalo ukazovat, že nádorové buňky mohou měnit pod vlivem terapie vlastnosti do té míry, že se stanou v podstatě jiným druhem rakoviny, nebo že jednotlivé nádorové buňky se mezi sebou divoce liší nejen na genomické úrovni, ale i úrovni exprese mRNA, a navíc procházejí změnami v čase. V roce 2022 tak proběhl update, ve kterém byl přidán devátý hallmark, sdružující tyto problematiky pod jednu hlavičku: 9) schopnost fenotypické plasticity. Tento hallmark do určité míry zasahuje do dalších hallmarků, ale fundametem je právě ona měňavkovitost.
Jak však jde čas dál, postupující technologický vývoj vede k obrovské hromadě nových, ale velmi dílčích objevů. Prostorová transkriptomika, single-cell omics, tekuté biopsie. Spousty nových kombinovaných přístupů k terapii, imunoterapie je nyní běžná. Ale pacienti zároveň dále umírají a noví jsou stále diagnostikováni. Jako bysme byli tam kde jsme byli v 90. letech, akorát za sebou máme regály plné potištěného papíru a serverovny plné analyzovaných dat, a z toho všeho zůstávají pocity, že původní sada hallmarků i její doplnění bychom mohli upravovat donekonečna.
Letos vyšel nový hallmark paper, jehož jediným autorem je Hanahan, v němž se patrně původní koncept hallmarků rozhodl definitivně reorganizovat, aby jej zachránil před přílišnou komplikovaností: hallmarky jsou nyní čtyřrozměrné. I’m not even kidding.
První rozměr: funkční schopnosti. To je 9 hallmarků publikovaných 2000-2022. Tento rozměr je to CO rakovina dělá.
Druhý rozměr: průvodní charakteristiky. Zde se nachází dvě výše zmíněné charakteristiky z roku 2000, a k nim se přidává III) nemutační epigenetické přeprogramování, IV) polymorfní mikrobiom (mikroorganismy, jejichž zastoupení se liší mezi jedinci), V) inervace nádorů. Tento rozměr je popis toho, JAK rakovina získává hallmarky.
Třetí rozměr: buňky v nádorovém mikroprostředí: A) nádorové buňky, B) buňky cévního endotelu a pericyty, C) fibroblasty asociované s nádorem, D) makrofágy a neutrofilní bílé krvinky, E) jiné imunitní buňky (NK, dendritické, regulační T a B lymfocyty…), F) neurony, G) senescentní (nedělící se staré) buňky. Tento rozměr popisuje, KDO zajišťuje hallmarky.
Čtvrtý rozměr: Systémové interakce. Zahrnuje stárnutí, obezitu a vliv prostředí. Tento rozměr je kontext, ve kterém k rozvoji rakoviny a jejích hallmarků dochází.
Vzhledem k tomu, že namalovat čtyřrozměrné schéma je trochu problematické, zvlášť pokud má sloužit k lepšímu pochopení, Hanahan má ve svém paperu schéma, kde první rozměr je jakýmsi kolem štěstěny smůly, zatímco tři další rozměry okolo něj vytvářejí něco jako oběžnice, z nichž ta čtvrtá je pro jistotu znázorněna přerušovaně, aby bylo jasné že jaksi zároveň je i není přítomna. Každému kdo v posledních letech sledoval trendy v internetových memech vytane při pohledu na toto schéma mem s biblicky přesnými anděly. Do not be afraid! (Lukáš 2:10)
Dnešní zjednodušení problematiky je tedy složité. Co je ale dobře vidět je, že paradigma prošlo od roku 2000 značným posunem. Původní představa byla taková, že rakovina je genetické onemocnění, mutace jsou hybatelem hallmarků a epigenetika je jen důsledek či modulátor. Nyní je vliv genetiky a epigenetiky stavěna na stejnou úroveň: epigenetické přeprogramování bez přítomnosti mutací může vést ke stejným důsledkům jako mutace v onkogenu či tumor supresoru. Vliv mikrobiomu je uznáván za značně velký, a to jak v potlačování, tak podněcování rozvoje rakoviny prostřednictví mikrobiálních metabolitů. Do popředí zájmu (nejen Hanahana, ale toho to evidentně zaujalo hodně) se dostává inervace nádorů pomocí sympatických, parasympatických i senzorických neuronů. Neurony skutečně tvoří funkční synapse s nádorovými buňkami a neurotransmitery modulují rozvoj mnoha z hallmarků.
Třetí rozměr je problematika, která zjedodušujícímu systému hallmarků značně dlouho odolávala nejspíš proto, že není dost snadno zjednodušitelná. Původní představa z doby prvotních hallmarků byla taková, že nádorové buňky jsou protagonisty a ostatní buňky nádorového mikroprostředí jsou jacísi vedlejší spolupachatelé. Současný čtyřrozměrný model se snaží zdůraznit, že nádor je ekosystém, jednotlivé buňky v něm mají své vzájemné vztahy, a jednotlivé buněčné typy můžou existovat ve stavu, kdy buď podporují růst nádoru (v kontextu nějakého z hallmarků), nebo mu naopak brání. I role senescentních buněk kupodivu není taková, že tam “prostě jsou”, ale molekulami které sekretují mohou růst nádoru podporovat. Pro terapii tohle nahlížení otevírá možnou strategii: snažit se nějakým způsobem působit na určitý typ buněk nádorového mikroprostředí tak, aby se choval tak, že bude bránit růstu nádorů. Například buňky imunitního systému donutit usměrnit tak, aby nepůsobily imunosupresivně, ale aby stimulovaly imunitní odpověď.
Hanahan v letošním textu ukazuje, že svému systému hallmarků opravdu věří a navrhuje konkrétní terapeutickou strategii: hallmark co-targeting, tedy cílit současně na více hallmarků najednou, nejlépe na takové, které jsou na sobě pokud možno nezávislé. Mělo by pak být pro nádor mnohem těžší vyvinout adaptivní rezistenci proti více lékům najednou. Některé takové kombinace jsou už používány: například kombinace anti-VEGF protilátek (blokují angiogenezi) s anti-PD1/PD-L1 (pomáhají imunitní odpovědi), nebo bevacizumab (anti-VEGF - angiogeneze) + olaparib (PARP inhibitor - cílí na genomickou nestabilitu), nebo venetoclax (BCL-2 inhibitor blokující rezistenci k apoptóze) a azacytidin/decitabin (inhibitory DNA metylace zasahující epigenetiku) u akutní myeloidní leukémie.
A co dál? Věda postupuje kupředu, ani ne tak mílovými kroky, protože s mírou poznání se postupně vyčerpává potenciál k nalezení nějakého opravdu zásadního objevu, ale kdo ví. Pokrok v metodách výzkumu naopak neustává, a díky tomu je dat stále více a vysněná personalizovaná medicína se jeví být ještě více na dosah než dříve. Zároveň si ale uvědomujeme, že svět ve kterém nyní žijeme plody toho stromu poznání nyní není s to nabídnout zrovna širokým masám. Pětasedmdesátiletý Hanahan a třiaosmdesátiletý Weinberg možná ještě něco sesmolí, ale hallmarky se do původní jednoduché, snadno zapamatelné podoby nevrátí. Přežily ale 26 let, z původně 6+2 bodového seznamu se staly biblicky přesným čtyřrozměrným andělem, a to díky tomu, že dokázaly růst s vědeckým poznáním, aniž by ztratily svůj základ.